Антибиотики в гинекологии

Знаете ли вы, какой случай способствовал открытию антибиотиков?

Антибиотики (АБ) были открыты случайно. Александр Флеминг (британский микробиолог, лауреат Нобелевской премии по физиологии и медицине) оставил пробирку с бактериями стафилококка без внимания на несколько дней. Из-за обычного для его лаборатории беспорядка в пробирке выросла колония плесневых грибов и стала разрушать бактерии. Вследствие этого процесса Флемингу удалось выделить активное вещество — пенициллин ^[1].

Что происходит с чувствительностью бактерий к антибиотикам сейчас?

Много времени прошло после открытия антибиотиков. И их не всегда рациональное применение, а также циркуляция антибиотиков в природе и развитие защитных механизмов бактерий, привело к глобальной проблеме здравоохранения настоящего времени — антибиотикорезистентности (АБ-резистентности).

По словам Маргарет Чен, генерального директора ВОЗ, если в корне не пересмотреть отношение к антибиотикам, рано или поздно наступит постантибиотическая эпоха, в которой многие инфекции невозможно будет лечить.

С чем связаны причины развития антибиотикорезистентности?

Причины антибиотикорезистентности, которые не зависят от применения АБ в медицине ^[3]

1. Устойчивость к антибиотикам была распространена задолго до их использования:

   • Многие бактерии несут гены резистентности для защиты от антибиотиков, продуцируемых грибами и другими бактериями;
   • Гены АБ-резистентности найдены у микроорганизмов глубоко под землёй, во льдах и даже в вечной мерзлоте.

2. Фермы и сельское хозяйство являются главными источниками антибиотикорезистентных генов.

   • Поэтому бывает так, что в организм человека попадают уже АБ-резистентные бактерии.

Причины антибиотикорезистентности, на которые влияет применение АБ в клинической практике ^[3]

Широкое (и не всегда обоснованное по дозировке или спектру действия) применение антибиотиков — важная причина приобретения бактериями резистентности к антибиотикам.

К антибиотикорезистентности приводит:

1. Вынужденное назначение АБ- терапии широкого спектра действия (без проведения бактериального посева);

2. Несоответствующий режим дозирования или несоблюдение полного курса антибиотикотерапии:

   • Несоответствие выбранной дозы минимально подавляющей концентрации;
   • Длительность курса применения антибиотиков меньше, чем прописано в инструкции и Клинических рекомендациях (средняя длительность терапии антибиотиками, за некоторыми исключениями, составляет не менее 7 дней при инфекционно-воспалительных заболеваниях (ИВЗ) в гинекологии);

3. Трудности проникновения антибиотика в очаг воспаления.

При принятии решения о назначении антибактериальных препаратов необходимо основываться не только на результатах микробиологических анализов, но и учитывать анамнез, клиническую картину, выраженность инфекции и возможные риски АБ-терапии. ^[3]

Как коронавирусная инфекция повлияла на АБ-резистентность ^[5]

Пандемия COVID—19 ещё больше усугубила проблему резистентности патогенов к антибактериальным средствам.

Из-за тяжести течения бактериальной пневмонии при COVID—19 врачи по всему миру активизировали назначение антибиотиков, причём часто без клинического и лабораторного обоснования. ^[5]

Но согласно клиническим рекомендациям по лечению COVID-19, назначение антибактериальных средств у пациентов с COVID—19 оправдано только при наличии убедительных признаков бактериальной инфекции. ^[5]

По результатам Российского опыта применения антибиотиков при COVID—19 (Исследование "Антибактериальная терапия пациентов с COVID—19 на амбулаторном и стационарном этапах") ^[5] установлено:

• Всем исследуемым пациентам (ретроспективно анализировали 160 карт пациентов, отобранных случайным образом) был назначен антибиотик;
• Однако, бактериальная инфекция была подтверждена только у одной пациентки;
• У остальных наличие бактериальной инфекции и её̈ возможный источник определены не были.

Таким образом, можно отметить, что не всегда обоснованное применение антибиотиков во время пандемии могло способствовать усугублению проблемы распространения антибиотикорезистентности.

Особенности применения антибиотиков в гинекологической практике и влияние на развитие АБ-резистентности

В гинекологии часто применяются местные интравагинальные формы антибактериальных (или комплексных антибактериальных и антимикотических) препаратов. Не стоит забывать, что для этиотропного лечения вагинитов с помощью интравагинальных форм оптимально делать посев на микрофлору и определять чувствительность. ^[6]

Лекарственные формы местного применения с антибиотиками также могут применяться в недостаточной концентрации для эффективного воздействия на патогенную микрофлору и вызывать развитие АБ-резистентности!

Ещё одна особенность терапии бактериальных инфекций в гинекологической практике заключается в том, что определить состав микрофлоры можно единственным способом — взяв мазок на бактериальный посев из цервикального канала, уретры и влагалища. Инфекционные поражения верхних отделов генитального тракта лечатся без возможности взятия биоптата или мазка. Состав микрофлоры может сильно отличаться от такового в нижних отделах мочеполовой системы. Зачастую практикующему гинекологу приходится проводить терапию исключительно эмпирическим путём, определить точный этиологический состав возбудителей не представляется возможным ^[7].

Бактериальные плёнки: значительная роль в формировании любой инфекционной патологии

Термин «биоплёнка» (biofilm) был введён известным американским исследователем J. Costerton, положившим начало интенсивным исследованиям этого феномена ^[9]. Многие хронические инфекции обусловлены бактериями, которые способны образовывать биоплёнки ^{[10, 11]}. Согласно современным представлениям, биоплёнка — это структурно организованное сообщество микроорганизмов, заключённое внутри полимерного матрикса, синтезированного членами сообщества.

Характерные черты для биоплёнок ^[17]:

1. Структурная гетерогенность;
2. Генетическое разнообразие (биоплёнку могут формировать представители разных видов микроорганизмов, включая бактерии, простейшие, мицелий грибов);
3. Сложные регуляторные механизмы, контролирующие «общественные взаимоотношения» внутри сообщества микроорганизмов в биоплёнке;
4. Наличие внеклеточного экзополимерного матрикса.

Матрикс биопленки защищает микроорганизмы от факторов внешнего воздействия, будь то факторы внешней среды или факторы иммунной защиты организма. Свойства бактерий внутри сообщества значительно отличаются от таковых у изолированных клеток ^[17].

Вопрос терапии инфекционно-воспалительных заболеваний, связанных с образованием биопленок, очень остро стоит в ежедневной практике у гинеколога и требует применения дополнительной терапии, которая назначается в поддержку антибиотиков.

Как распространяются гены антибиотикорезистентности ^[12]

Гены устойчивости к антибиотикам могут передаваться через плазмиды (небольшие молекулы ДНК, физически обособленные от хромосом и способные к автономной репликации). Таким образом, бактериальные клетки, которые раньше были чувствительны к антибиотикам, после передачи генетической информации через плазмиды могут стать резистентными.

Как происходит передача резистентности к антибиотикам через плазмиды

Пути преодоления антибиотикорезистентности

Влияние на биоплёнки и передачу генов устойчивости с помощью экзогенных протеолитических ферментов

Известно, что биопленка является идеальной нишей для обмена генетической информацией между бактериями. В исследовании Тец В.В. и соавторов ^{[12, 13]} изучалась особенность действия экзогенных ферментов на микробные сообщества и выживаемость бактерий в биопленках в присутствии антибиотиков.

Результаты исследования показали, что препарат Вобэнзим угнетает формирование микробных колоний (биоплёнок) и повышает доступность для проникновения антибиотиков в смешанные микробные сообщества у Гр (-) и Гр (+) бактерий.

Биомасса бактериальной биоплёнки, %

При изучении влияния препарата на способность передачи генов антибиотикорезистентности удалось установить, что препарат Вобэнзим снижает частоту передачи плазмидных генов антибиотикоустойчивости в бактериальных биоплёнках в 2 раза за 1 день и в 3 раза за 7 дней.

Число рекомбинантов генов антибиотикорезистентности E.coli, устойчивой к ампициллину/тетрациклину

Кроме того, при действии ферментов, входящих в состав препарата Вобэнзим, зарегистрировано уменьшение количества внеклеточного матрикса, что очевидно снижает эффективность передачи генов между бактериями биоплёнок.

Полученные данные свидетельствуют о возможности влиять с помощью экзогенных ферментов на частоту передачи плазмидных генов АБ-устойчивости в бактериальных плёнках, что способствует снижению риска развития резистентности к антибиотикам и повышает эффективность антибактериальной терапии.

Увеличение концентрации антибиотика в очаге воспаления в присутствии системной энзимотерапии

В исследовании профессора Ткачук В.Н. и соавторов ^[14] в течение 10 лет проводилось изучение ближайших и отдалённых результатов лечения пациентов с хроническим бактериальным простатитом антибиотиками в комбинации с препаратом системной энзимотерапии — препаратом Вобэнзим.

Применение препарата Вобэнзим позволило у большинства пациентов (96,2%) добиться элиминации возбудителя заболевания за счёт более высокой концентрации антибактериального препарата в очаге воспаления, а также существенно снизить длительность и интенсивность симптомов.

Комплексная АБ-терапия с препаратом Вобэнзим увеличивет концентрацию антибиотика в очаге воспаления на 50%, что в 1,7 раза превышает элиминацию возбудителя.

Несмотря на то что данное исследование проведено с участием пациентов с хроническим бактериальным простатитом, оно имеет неоценимую значимость и для гинекологической практики. В работе показаны результаты по оценке концентрации антибиотиков и элиминации возбудителя из «живой ткани», а не «в пробирке».

Описать причину повышения концентрация АБ в очаге воспаления в присутствии препарата Вобэнзим можно следующим образом ^[15]:

1. Противовоспалительное действие:

   • уменьшение инфильтрации интерстиция плазматическими клетками;
   • повышение элиминации белкового детрита и депозитов фибрина в зоне воспаления, ускорение лизиса токсических продуктов обмена веществ и некротизированных тканей;
2. Улучшение микроциркуляции и реологических свойств крови ^[15];
3. улучшение перфузии антибиотиков в повреждённые ткани и микробные сообщества. ^[15]

Заключение

Сочетанное применение препарата Вобэнзим и антибактериальных препаратов позволяет снизить проявления антибиотикорезистентности ^[12, 13]:

• трудности проникновения антибиотиков в очаг воспаления;
• устойчивость патогенов из-за включения их в биопленки;
• передача плазмидных генов устойчивости к антибиотикам.

2 декабря 2022 г. в Москве под эгидой Национальной ассоциации акушеров-гинекологов и репродуктологов «Женское здоровье» состоялся Совет Экспертов, посвящённый перспективным направлениям использования препарата Вобэнзим в гинекологии. В совете экспертов приняли участие ведущие специалисты из многих регионов РФ.

В опубликованной резолюции ^[16] указано, что препарат Вобэнзим — патогенетически обоснованный компонент терапии инфекционно-воспалительных заболеваний, а также даны рекомендации по его применению.

Эксперты отмечают, что препарат Вобэнзим не только позволяет преодолевать антибиотикорезистентность, уменьшает длительность и выраженность cимптомов ИВЗ, но и предотвращает рецидивы и чрезмерный спаечный процесс при терапии инфекционно-воспалительных заболеваний.